Secara historis, sekolah ini pada awalnya bernama SMA Muhammadiyah 11 yang berlokasi di Lorong Garuda Jalan Taqwa Mata Merah Sei Lais dan mulai beroperasi pada Juli 1981. Pada masa awal berdirinya, sekolah ini dipimpin oleh kepala sekolah pertama, yaitu Bapak Gusnon, S.H., yang menjabat sejak Juli 1981 hingga sekitar tahun 1990-an. Dalam perjalanannya, SMA Muhammadiyah 11 mengalami masa vakum (mati suri) dari kegiatan belajar mengajar akibat tidak adanya peserta didik, yang disebabkan oleh berbagai faktor internal maupun eksternal.
Setelah mengalami kevakuman selama kurang lebih tiga tahun, sekolah ini kemudian dihidupkan kembali melalui serangkaian musyawarah yang melibatkan pengurus Muhammadiyah Cabang Ilir Timur II. Pada saat itu, kepemimpinan cabang dipegang oleh Bapak H. Baharudin Nuh (Alm.) selaku Ketua PCM Ilir Timur II, bersama Bapak Ridwan Hayatuddin, S.H., yang juga menjabat sebagai Kepala SMP Muhammadiyah 7 Palembang. Hasil dari beberapa kali pertemuan tersebut menghasilkan kesepakatan untuk mengaktifkan kembali operasional sekolah pada tahun 1991.
Meskipun kegiatan belajar mengajar telah dimulai kembali pada tahun 1991, izin resmi pendirian baru diterbitkan pada tanggal 18 Juli 1993 dengan Nomor SK 12/1993. Lokasi sekolah dipindahkan ke Jalan Urip Sumoharjo/Wahid Ali RT 33, Kelurahan 2 Ilir, Kecamatan Ilir Timur II, Sekojo, Palembang. Pada awal pengoperasian kembali, jumlah peserta didik tercatat sebanyak 13 orang. Dalam keterbatasan sarana dan prasarana, kegiatan pembelajaran dilaksanakan dengan memanfaatkan fasilitas milik SMP Muhammadiyah 7 Palembang yang berada di lokasi yang sama. Pada periode ini, Bapak Ridwan Hayatuddin, S.H., dipercaya sebagai kepala sekolah pertama setelah reaktivasi, sekaligus merangkap jabatannya sebagai Kepala SMP Muhammadiyah 7.
Selanjutnya, pada tahun 1997 terjadi perubahan nomenklatur sekolah dari SMA Muhammadiyah 11 menjadi SMA Muhammadiyah 5. Perubahan ini didasarkan pada kebijakan Persyarikatan Muhammadiyah dalam melakukan penataan ulang penomoran sekolah-sekolah Muhammadiyah, seiring dengan adanya beberapa sekolah yang sudah tidak aktif. Berdasarkan Surat Keputusan Nomor 016/SK.PWM/III.A/2.b/1997 tertanggal 14 Juli 1997, secara resmi SMA Muhammadiyah 11 berubah menjadi SMA Muhammadiyah 5 dengan status akreditasi “Diakui”. Perubahan ini tidak hanya bersifat administratif, tetapi juga memiliki makna strategis dalam penataan kelembagaan dan penguatan identitas organisasi.
Pada tahun 2008, sekolah ini memperoleh akreditasi dengan peringkat B (Baik) dari Badan Akreditasi Nasional Sekolah/Madrasah (BAN-S/M) dengan Sertifikat Nomor Ma.000599 yang ditetapkan di Palembang pada tanggal 27 November 2008. Pencapaian ini kemudian dipertahankan pada akreditasi berikutnya tahun 2014 dengan peringkat yang sama (B), berdasarkan Surat Keputusan BAP-S/M Nomor 539/BAP-SM/TU/X/2014 dengan Sertifikat Nomor Ma.024587 yang ditetapkan pada tanggal 28 Oktober 2014.
Keberhasilan tersebut kembali dipertahankan pada tahun 2024, di mana SMA Muhammadiyah 5 Palembang memperoleh akreditasi A berdasarkan Keputusan Ketua Badan Akreditasi Nasional Pendidikan Anak Usia Dini, Pendidikan Dasar, dan Pendidikan Menengah Nomor 104/BAN-PDM/SK/2024, dengan Sertifikat Nomor PA.00359/16/2024 yang ditetapkan di Jakarta pada tanggal 22 Juli 2024.